Larry (Ben Stiller), inzwischen erfolgreicher Geschäftsmann, erreicht der Hilferuf von Miniatur-Cowboy Jedediah (Owen Wilson): Die Exponate im New Yorker Naturkundemuseum wurden durch Hologramme ersetzt und die Originale zur Archivierung ins Smithsonian Museum, dem größten Museum der Welt, nach Washington D.C. geschickt. Doch bevor sie im Archiv verschwinden sollten, wurden sie, inklusive des ägyptischen Herrschers Kahmunrah (Hank Azaria), ... (weiterlesen)versehentlich zum Leben erweckt. Gemeinsam mit drei der gemeinsten Schurken der Geschichte - Iwan der Schreckliche, Napoleon und Al Capone - will der Pharao seine Armeen auf das Museum und danach auf die ganze Welt loslassen. Larry eilt nach Washington, um die Ordnung im Museum wiederherzustellen. Dabei ist er nicht allein: Ihm zur Seite stehen bekannte Gefährten wie Präsident Roosevelt (Robin Williams), aber auch grandiose neue Freunde,darunter Einstein, Präsident Lincoln und allen voran die attraktive Pilotin Amelia (Amy Adams). Gemeinsam kämpfen sie eine Schlacht, die ihre letzte sein könnte...
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